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鈀催化羰基化反應合成二吲哚甲烷類化合物

瀏覽次數: 日期:2018-12-11
鈀(ba)催化(hua)羰基化(hua)反應合成二吲(yin)哚甲烷類化(hua)合物


鈀催化羰基化反應合成二吲哚甲烷類化合物


二吲哚甲烷(BIMs)廣(guang)泛(fan)存在于天然產物(wu)(wu)(wu)、藥物(wu)(wu)(wu)及生(sheng)物(wu)(wu)(wu)分子中,它們(men)普遍擁有很(hen)好的生(sheng)物(wu)(wu)(wu)活(huo)性,近(jin)年來引起(qi)了(le)研究(jiu)人(ren)員(yuan)的廣(guang)泛(fan)關注,盡管已(yi)經(jing)開(kai)發(fa)(fa)了(le)很(hen)多(duo)的合(he)成策略(lve),但發(fa)(fa)展簡潔高(gao)效(xiao)的方(fang)法合(he)成BIMs仍極具挑戰。羰基化(hua)反應自開(kai)發(fa)(fa)以來發(fa)(fa)展極快,已(yi)經(jing)對人(ren)類(lei)的生(sheng)活(huo)產生(sheng)了(le)重大的影響。

首先(xian)選用N-甲(jia)基吲哚1a和碘苯2a作為模型反應底物(wu),PdCl2(PPh3)2為催化(hua)劑,Et3N為堿,依次對反應溶(rong)劑、溫度、配體(ti)、羰源(yuan)進行了一系(xi)列的(de)(de)篩(shai)選。最終,作者(zhe)篩(shai)選出最佳反應條件:以DMSO為溶(rong)劑,以P(o-tolyl)3為配體(ti),以TFBen為替代(dai)羰源(yuan),1a和2a在(zai)70 ℃下(xia)反應24 h后以95%的(de)(de)收(shou)率生成目標產物(wu)。

獲得(de)最佳反應條件后(hou),作者先對芳(fang)基(ji)(ji)碘(dian)(dian)進(jin)行(xing)了(le)(le)底物拓展(zhan)。總的(de)來說,帶(dai)有(you)(you)不(bu)同基(ji)(ji)團的(de)芳(fang)基(ji)(ji)碘(dian)(dian)在反應中都有(you)(you)較好的(de)收率(lv)。與(yu)帶(dai)有(you)(you)吸電(dian)子基(ji)(ji)團的(de)碘(dian)(dian)苯(3aj-3aq)相比,帶(dai)有(you)(you)供電(dian)子基(ji)(ji)團的(de)碘(dian)(dian)苯(3ab-3ai)有(you)(you)更高的(de)收率(lv)。除了(le)(le)碘(dian)(dian)苯類化合物之外,雜(za)環(huan)芳(fang)基(ji)(ji)碘(dian)(dian)如(ru)3-碘(dian)(dian)噻(sai)吩(fen)(3at),也(ye)能以良好的(de)收率(lv)得(de)到(dao)目(mu)標(biao)產物。

隨后,作者對吲哚類底(di)物進行(xing)(xing)了(le)拓展。吲哚的(de)(de)(de)2位(wei)引入(ru)一(yi)個甲基(3ba)并不影響(xiang)反(fan)(fan)(fan)應(ying)(ying)進行(xing)(xing),并且反(fan)(fan)(fan)應(ying)(ying)能得到優異的(de)(de)(de)收率(lv)。吲哚的(de)(de)(de)3位(wei)引入(ru)一(yi)個甲基(3ca),反(fan)(fan)(fan)應(ying)(ying)不能發生。直接(jie)用吲哚來進行(xing)(xing)反(fan)(fan)(fan)應(ying)(ying)(3fa),反(fan)(fan)(fan)應(ying)(ying)依(yi)然可以獲得優異的(de)(de)(de)收率(lv)。此外(wai),在吲哚的(de)(de)(de)其他位(wei)上引入(ru)不同的(de)(de)(de)基團(3ga-3ia),并不影響(xiang)反(fan)(fan)(fan)應(ying)(ying)的(de)(de)(de)收率(lv)。

為(wei)了探究該反(fan)(fan)應(ying)的機理,作(zuo)者進行(xing)了一(yi)系列的控制實驗(yan)。首(shou)先(xian),作(zuo)者摘除吲哚(duo),只(zhi)使用碘苯在標(biao)準條件(jian)下(xia)反(fan)(fan)應(ying),以41%的收(shou)率得到(dao)苯甲醛。隨后,作(zuo)者直接用1a和苯甲醛在甲酸和DMSO中反(fan)(fan)應(ying),能夠以66%的收(shou)率得到(dao)目標(biao)產物(wu)。進一(yi)步(bu),作(zuo)者對模型(xing)反(fan)(fan)應(ying)進行(xing)研究,發現(xian)不(bu)加入甲酸作(zuo)為(wei)氫源時(shi)反(fan)(fan)應(ying)無法發生。

基于以上控制實(shi)驗,作(zuo)者提出了可能的(de)反應機(ji)理。首先芳基碘(dian)化(hua)物(wu)通過還原(yuan)羰基化(hua)原(yuan)位生成苯(ben)(ben)甲(jia)(jia)醛,然后在甲(jia)(jia)酸的(de)促進(jin)下吲哚對(dui)苯(ben)(ben)甲(jia)(jia)醛進(jin)行(xing)親核加成,得(de)到了目標產(chan)物(wu)。這也(ye)就可以解釋為什么帶(dai)(dai)有(you)吸電(dian)子基團的(de)碘(dian)苯(ben)(ben)收率相(xiang)應的(de)降(jiang)低(di)。因為帶(dai)(dai)有(you)吸電(dian)子基團的(de)碘(dian)苯(ben)(ben)的(de)一(yi)氧化(hua)碳插入緩慢,同時苯(ben)(ben)甲(jia)(jia)酰(xian)鈀中間(jian)體的(de)穩定性會(hui)相(xiang)應降(jiang)低(di),從(cong)而使(shi)苯(ben)(ben)甲(jia)(jia)醛的(de)收率降(jiang)低(di),最終(zhong)影響(xiang)了目標產(chan)物(wu)的(de)收率。